Giá trị chẩn đoán của giải trình tự exome trong thai chậm tăng trưởng đơn độc

 GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN CỦA GIẢI TRÌNH TỰ EXOME TRONG THAI CHẬM TĂNG TRƯỞNG

TỔNG QUAN HỆ THỐNG VÀ PHÂN TÍCH GỘP

 

Bs Võ Tá Sơn

Bệnh viện Vinmec Times City, Hà Nội

 

Những điều đã biết về chủ đề này?

 

Phân tích nhiễm sắc thể bằng microarray (CMA) ngày càng được sử dụng nhiều trong thai chậm tăng trưởng (FGR) nặng khởi phát sớm, giúp tăng tỷ lệ chẩn đoán 5 – 10% so với karyotype, nhưng xét nghiệm di truyền chuyên sâu còn khan hiếm và có thể dẫn đến việc đánh giá không đầy đủ tỷ lệ thật sự của các bệnh lý đơn gene trong quần thể này.

 

Nghiên cứu mới này bổ sung thêm thông tin gì?

 

Nghiên cứu mới này cung cấp tổng quan hệ thống và phâ tích gộp đầu tiên về các bằng chứng hiện có về khả năng chẩn đoán của giải trình tự exome (ES) ở thai nhi chậm tăng trưởng đơn độc. Nghiên cứu này cho thấy ES mang lại sự gia tăng hiệu suất 12% ở các thai nhi chậm tăng trưởng đơn độc và các phân tích nhiễm sắc thể bình thường trước đó.

 

Tổng quan

 

Thai chậm tăng trưởng (FGR) được định nghĩa đơn giản là cân nặng ước đoán (EFW) dưới bách phân vị thứ 10 so với tuổi thai theo SMFM. Ngược lại, ISUOG định nghĩa FGR khi EWF dưới bách phân vị thứ 3 hoặcEFW từ bách phân vị 3 – 10 có kèm theo bất thường Doppler mạch máu. FGR được biết có liên quan đến một số kết cục chu sinh bất lợi cùng với tăng nguy cơ chậm phát triển thần kinh. FGR thường được gây ra bởi suy bánh nhau, mặc dù các bất thường cấu trúc và di truyền hoặc nhiễm trùng bẩm sinh cũng đã được nghiên cứu trong nguyên nhân của FGR. Một số hướng dẫn quốc gia, bao gồm SMFM và RCOG, khuyến cáo xét nghiệm di truyền chẩn đoán trước sinh trong trường hợp FGR khởi phát sớm hoặc FGR đi kèm với các bất thường cấu trúc vì có tăng nguy cơ bất thường di truyền trong các trường hợp này. Một sự khác biệt khác trong định nghĩa của FGR là sự hiện diện của các dị tật bẩm sinh, điều mà chỉ ISUOG coi là một tiêu chuẩn loại trừ. 

 

CMA ngày càng được sử dụng nhiều hơn trong FGR nặng khởi phát sớm, cho phép chẩn đoán thêm 5%-10% so với karyotype cổ điển, nhưng xét nghiệm di truyền chuyên sâu còn khan hiếm và có thể dẫn đến việc ước tính không đầy đủ tỷ lệ thực tế của các bệnh lý đơn gene trong quần thể dân số này. ES cho phép đánh giá các vùng mã hoá của hơn 20,000 gene trong bộ gene người, nó chỉ chiếm 1-2% bộ gene nhưng ES có thể đánh giá 85% các biến thể gây bệnh đã biết ở người.

 

Trước sinh, ES đã được chứng minh là một xét nghiệm chẩn đoán hiệu quả ở các thai nhi có bất thường cấu trúc. Việc thiết lập chẩn đoán phân tử kịp thời có thể đưa ra tư vấn di truyền và có giá trị quan trọng cho quản lý y tế trước sinh và chu sinh, cũng như cho phép các cặp vợ chồng đưa ra các quyết định về kế hoạch mang thai lần sau. 

 

Trong nghiên cứu này, một tổng quan hệ thống y văn và phân tích gộp được thực hiện để đánh giá hiệu quả chẩn đoán của ES ở các thai nhi FGR có vẻ đơn độc và có kết quả CMA hoặc karyotype bình thường. Nghiên cứu này sẽ bổ sung dữ liệu cho y văn và giúp tư vấn cho bệnh nhân trong tình huống này vì cho đén nay chỉ có một vài phân tích phụ đề cập đến vấn đề này.

 

Nghiên cứu này được thực hiện dựa theo hướng dẫn PRISMA. Đối tượng nghiên cứu thoã mãn tiêu chuẩn: (a) các thai nhi FGR mà không có các bất thường cấu trúc giải phẫu và (b) kết quả CMA hoặc karyotype bình thường. Chỉ những biến thể dương tính được phân loại là gây bệnh hoặc có khả năng gây bệnh được xác định là nguyên nhân gây ra kiểu hình thai nhi mới được xem xét. Kết quả CMA hoặc karyotype bình thường được coi là tiêu chuẩn tham khảo. Tỷ lệ mắc mặc được sử dụng làm kích thước hiệu ứng gộp bằng phân tích tỷ lệ đơn bằng cách sử dụng mô hình hỗn hợp tuyến tính tổng quát (bằng phép biến đổi logit).

 

Có 8 nghiên cứu với dự liệu về năng lực chẩn đoán của ES, bao gồm 146 thai nhi với FGR đơn độc được ghi nhận. Nhin chung, một biến thể gây bệnh được xác định như là có khả năng gây ra kiểu hình thai nhi đã được tìm thấy ở 17 trường hợp, đưa đến tỷ lệ hiệu suất gia tăng của ES là 12% (95% CI:7-18%).

 

Điều thú vị là chỉ có 4 trong số các trường hợp dương tính bị ảnh hưởng bởi một trong số 17 hội chứng phổ biến nhất được tìm thấy có liên quan đến FGR (3 ca hội chứng Cornelia de Lange trong cùng một báo cáo và 1 ca achondroplasia) theo một tổng quan gần đây của nhóm chúng tôi. Trong số các trường hợp di truyền trội, ngoài 3 ca hội chứng Cornelia de Lange và 1 ca Achondroplasia, còn có 2 trường hợp có sự thay đổi gen collagen: COL1A1 (bệnh xương thuỷ tinh hoặc hội chứng Ehlers-Danlos) và COL2A1 (hội chứng không được mô tả). 

 

Người ta đã báo cáo rằng 11% trẻ em có tầm vóc thấp mang tính gia đình có bất thường về gen collagen. Cần phải nhớ rằng, vì phân tích gộp này chỉ bao gồm FGR có vẻ đơn độc, nên tất cả các chẩn đoán di truyền đã được thiết lập trong trường hợp không có các bất thường khác trên siêu âm. Ngoài ra, có một gen, EP300, thường không được tìm thấy trong FGR, gen này có thể liên quan đến nhiều tình trạng và không được xác định trong loạt ca tương ứng. Một gen khác, TBX, liên quan đến hội chứng DiGeorge, được báo cáo là có liên quan đến tầm vóc thấp ở tuổi trưởng thành trong 20% trường hợp. Trong số những trường hợp có kiểu di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, các biến thể đã được tìm thấy trong gen SLC25A13 và GNPTAB, liên quan đến rối loạn chuyển hóa với sự chậm phát triển ở các trẻ bị ảnh hưởng. Cuối cùng, có hai gen liên kết nhiễm sắc thể giới tính X, một gen trội và một gen lặn.

 

Tham khảo:

 

[*] Pauta, M,  Martinez-Portilla, RJ,  Meler, E,  Otaño, J,  Borrell, A.  Diagnostic yield of exome sequencing in fetal growth restriction: Systematic review and meta-analysis. Prenat Diagn.  2023; 1- XXX. https://doi.org/10.1002/pd.6339