Dấu hiệu eo mở và dấu lambda trong chẩn đoán sớm hội chứng Joubert: làm sáng tỏ quá trình hình thành dấu hiệu răng hàm lớn
Pooh, R.K., Takeda, M., Itoh, K., Yoshimatsu, J., Ogo, K., Machida, M., Ohashi, H. and Shimokawa, O. (2024), Open isthmus and lambda sign of early Joubert syndrome: elucidating development of molar tooth sign. Ultrasound Obstet Gynecol, 64: 836-840. https://doi.org/10.1002/uog.27666
Bs Võ Tá Sơn lược dịch
Giới thiệu
Hội chứng Joubert và các rối loạn liên quan (JSRD), bao gồm 40 phân nhóm, là các bệnh thuộc nhóm ciliopathy có liên quan đến hội chứng tiểu não – mắt – thận, với tỷ lệ cao gây suy giảm phát triển thần kinh. Đặc điểm hình ảnh học đặc trưng ở não xuyên suốt các phân nhóm là dấu hiệu răng hàm lớn (molar tooth sign – MTS)1. Đáng chú ý, hai rễ hai bêncủa MTS thể hiện sự thay đổi góc, định hướng bất thường và kéo dài của cuống tiểu não trên (superior cerebellar peduncles – SCPs); MTS không hiện diện ở các giai đoạn phôi sớm do các sợi SCP chưa phát triển. Quá trình sinh bệnhhọc thần kinh dẫn đến hình thành MTS trong thời kỳ phát triển phôi thai vẫn chưa được hiểu rõ. Mặc dù đã có một số tài liệu về chẩn đoán trước sinh JSRD, nhưng các mô tả chi tiết bằng siêu âm thần kinh (neurosonography – NSG) trong tam cá nguyệt đầu vẫn còn hiếm. Trong bài báo này, chúng tôi trình bày một loạt các ca bệnh JSRD ở giai đoạn sớm và cung cấp những hiểu biết mới về quá trình phát sinh MTS.
Chuỗi ca bệnh
Trong khoảng thời gian từ tháng 6 năm 2018 đến tháng 12 năm 2023, chúng tôi đã xác định năm trường hợp JSRD giai đoạn sớm bằng kỹ thuật siêu âm thần kinh ba chiều đường âm đạo (3D-NSG qua ngả âm đạo), tuân thủ theo hướng dẫn của Hiệp hội Siêu âm Sản Phụ khoa Quốc tế (ISUOG)². Việc thăm khám được thực hiện trên các máy Voluson E10 và Expert 22, sử dụng đầu dò 3D đường âm đạo tần số 6–12 MHz (GE Healthcare, Zipf, Áo). Tất cả các ca đều được lấy đồng thuận sau khi tư vấn đầy đủ, tuân thủ hướng dẫn của Hội đồng Đạo đức Nghiên cứu (CRI-IRB-010).
Giải trình tự exome bộ 3 (cha–mẹ–thai) đã phát hiện các biến thể gây bệnh ở các gene CEP290, CC2D2A và ARMC9. Cả năm trường hợp đều lựa chọn đình chỉ thai kỳ, và giải phẫu sau sẩy chỉ được thực hiện ở Ca 4 và Ca 5.
Tiền sử gia đình có liên quan đến JSRD chỉ ghi nhận ở Ca 1. Đáng chú ý, Ca 3 có kết quả exome cho thấy một biến thể dị hợp từ mẹ, tuy nhiên biến thể gây bệnh từ cha không được phát hiện bằng quy trình ES tiêu chuẩn. Sau đó, người ta phát hiện một đoạn chèn retrotransposon dài khoảng 6000 base pairs tại cùng vị trí locus này.
Ca 4 liên quan đến lưỡng bội đơn nguồn (uniparental disomy – UPD) nhiễm sắc thể 2, mang biến thể gene ARMC9, liên quan đến phân nhóm Joubert syndrome type 30 (JBTS30). Tuy nhiên, đột biến ARMC9 ban đầu không được nhận diện là gây bệnh do không được phân loại là biến thể gây bệnh trong cơ sở dữ liệu di truyền OMIM, nhưng sau đó đã được công nhận là biến thể bệnh lý.
Hình 1 cho thấy hình ảnh 3D-NSG qua đường âm đạo ở Các ca 1–3, với các đặc điểm chung là thoát vị não vùng chẩm (occipital cephalocele) liên tục với hố sau và eo não mở (open isthmus). Khi quan sát ở mặt cắt trán, eo mở tạo thành hình giống chữ cái Hy Lạp Λ (lambda), do đó chúng tôi đặt tên cho dấu hiệu này là “dấu Lambda – Λ sign”.
Hình 2 và Hình S1 mô tả các thay đổi nội sọ ở Ca 5 và Ca 4, tương ứng. Khi thai kỳ tiến triển, đường thẳng đi qua cống Sylvius và não thất IV trên hình ảnh dần chuyển sang hướng ngang hơn (Hình 2a và Hình S1). Ngoài ra, hình ảnh đại thể và vi thể của mô não thai ở tuổi thai 21 tuần (Ca 5) (Hình 2c–e) cho thấy tiểu não bị lệch vị trí, và cuống tiểu não trên (SCP) bị kéo dài, lệch trục bất thường, nhưng vẫn đang trong quá trình phát triển.
Hình 1
Hình ảnh siêu âm thần kinh 3D qua ngả âm đạo ở các mặt phẳng sọ mặt (a–c), dọc giữa (d–f) và trán phía sau (g–i) trong Ca 1 (a, d, g), Ca 2 (b, e, h) và Ca 3 (c, f, i).
Cả ba trường hợp đều có đặc điểm chung là thoát vị não vùng chẩm (occipital cephalocele) (mũi tên đầu tù trong a–c), liên tục với hố sau, thể hiện rõ trên mặt phẳng dọc giữa (d–f).
Mặt cắt trán (g–i) tương ứng với đường nét đứt được vẽ trong các ảnh dọc giữa (d–f).
Hình 2
Hình ảnh siêu âm và mô bệnh học cho thấy sự thay đổi hình thái não từ tuần 12 đến 19 (a, b), và tổn thương mô học ở tuần 21 (c–e) trong Ca 5.
(a): Mặt phẳng dọc giữa cho thấy đường nét đứt đi qua ống Sylvius (aqueduct) và não thất IV;
(b): Mặt cắt trán tương ứng được thực hiện dọc theo đường nét đứt trong (a), hiển thị ngay bên dưới.
→ Lưu ý rằng góc của đường nét đứt dần thay đổi từ thẳng đứng sang nằm ngang khi tuổi thai tăng lên (a).(c): Hình ảnh đại thể mặt cắt ngang qua thân não và phần trên của tiểu não.
→ Các mũi tên trắng chỉ vào cuống tiểu não trên (SCP).
→ Lưu ý rằng SCP chưa thể hiện dấu hiệu răng hàm lớn điển hình, do tại thời điểm này, SCP vẫn đang trong quá trình phát triển.(d): Hình ảnh mô học mặt cắt gần dọc giữa, nhuộm hematoxylin và eosin, cho thấy:
→ SCP kéo dài (mũi tên đầu tù) và sự xoay bất thường của bán cầu tiểu não.(e): Hình ảnh hiển vi, cũng nhuộm hematoxylin và eosin, xác nhận sợi thần kinh phát xuất từ nhân răng bất thường, góp phần hình thành SCP lệch hướng (mũi tên đầu tù).
Hình S1
Hình ảnh cho thấy sự thay đổi hình thái não từ tuần 16 đến tuần 20 trong Ca 4.
Hàng trên: Mặt phẳng dọc giữa, với đường nét đứt đi qua ống Sylvius (aqueduct) và não thất IV, cho phép quan sát trục não giữa–não sau.
Hàng dưới: Mặt cắt trán tương ứng, được thực hiện dọc theo đường nét đứt ở hàng trên.
→ Những hình ảnh này minh họa quá trình thay đổi vị trí và trục của cấu trúc thân não–tiểu não trong quá trình phát triển thai, hỗ trợ nhận diện bất thường ở JSRD.
Diễn giải di truyền và chẩn đoán trước sinh
Các biến thể di truyền ghi nhận trong chuỗi ca bệnh của chúng tôi cho thấy tính đa dạng trong kiểu di truyền của hội chứng Joubert và các rối loạn liên quan (JSRD), vốn thường được xem là di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường với nguy cơ tái phát 25%, ngoại trừ một số ít trường hợp lặn liên kết X hiếm gặp³. Trường hợp lưỡng bội đơn nguồn (UPD) ở Ca 4 cho thấy nguy cơ tái phát thấp hơn đáng kể. Trong khi đó, đoạn chèn retrotransposon lớn ở Ca 3 chỉ ra rằng kỹ thuật giải trình tự exome sử dụng đoạn đọc ngắn (short-read ES) thông thường có thể không đủ để chẩn đoán toàn diện JSRD.
Về chẩn đoán trước sinh hội chứng JSRD, trước đây từng có một số chuỗi ca nhỏ được công bố vào năm 2005⁴ và 2011⁵ mô tả dấu hiệu răng hàm lớn (MTS) trên cộng hưởng từ (MRI). Tuy nhiên, việc chẩn đoán trước sinh vẫn là một thách thức, bởi vì:
· Não thất IV không giãn dạng nang như trong hội chứng Dandy–Walker;
· Hai bán cầu tiểu não vẫn phát triển bình thường và gặp nhau ở giữa do thiểu sản thuỳ nhộng xảy ra muộn trong thai kỳ.
Pugash và cộng sự⁶ lần đầu tiên báo cáo hình ảnh học trước sinh kèm chẩn đoán di truyền hội chứng Joubert vào năm 2011. Sau đó, nhiều nghiên cứu khác³⁷⁻⁹ đã mô tả khoảng hở hẹp (slit-like gap) giữa thân não và tiểu não – đặc điểm gợi ý JSRD.
Một trường hợp JSRD giai đoạn sớm được báo cáo năm 2016 cho thấy siêu âm qua ngả bụng ở tuần thai 12 phát hiện khoảng mờ nội sọ (IT) tăng và hình dạng cuống tiểu não giống MTS¹⁰. Tuy nhiên, ở giai đoạn này, các cuống tiểu não vẫn chưa hình thành, nên rất khó phân biệt ống Sylvius bình thường của trung não với bất thường trong JSRD.
Báo cáo đầu tiên sử dụng siêu âm thần kinh qua ngả âm đạo (TV-NSG) nghi ngờ bệnh ciliopathy¹¹ ghi nhận bất thường ở thân não, giãn não thất IV và loạn sản nang thận ở tuổi thai 14 tuần.
Dấu hiệu Ω (omega) và Λ (lambda)
Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy giai đoạn đầu thai kỳ là thời điểm then chốt để nhận diện các dấu hiệu chỉ điểm JSRD. Phân tích đối chiếu trong Hình 3 cho thấy sự khác biệt giữa sự phát triển não bình thường và JSRD có thể nhận ra từ tuần thai thứ 12: trong sự phát triển bình thường, eo não đóng kín và hiện diện dấu hiệu Ω kèm theo vạch đám rối mạch mạc (choroid bar), trong khi ở JSRD, hình ảnh là eo mở kèm dấu hiệu Λ.
Khi thai kỳ tiến triển, hai bán cầu tiểu não tiếp tục phát triển, và dấu Λ trở nên nhọn hơn và ít rõ ràng hơn. Do đó, tam cá nguyệt 1 và đầu tam cá nguyệt hai, khi dấu Λ biểu hiện rõ nhất, là thời điểm tối ưu để chẩn đoán JSRD.
Hình 3
Hình ảnh siêu âm (a, b, e, f) và minh họa sơ đồ (c, d, g, h) so sánh:
(a–d): Eo não đóng (closed isthmus) và dấu hiệu omega (Ω) ở não thai nhi bình thường
(e–h): Eo não mở (open isthmus) và dấu hiệu lambda (Λ) trong hội chứng Joubert và các rối loạn liên quan (JSRD)
(a, c): Ở mặt cắt dọc giữa của não bình thường, eo não đóng kín (mũi tên đầu tù), nằm giữa trung não (MC) và vermis tiểu não (V), giúp phân tách ống Sylvius (A) và não thất IV (4).
(b, d): Ở mặt cắt trán của não bình thường, trung não (MC) và hai mép rhombic (RL) (sẽ phát triển thành hai bán cầu tiểu não) tạo thành hình chữ cái Ω.
(e, g): Ở trường hợp JSRD trên mặt cắt dọc giữa, eo não mở (mũi tên đầu tù), và ống Sylvius (A) cùng não thất IV (4) liên tục với nhau, không bị ngăn cách.
(f, h): Ở mặt cắt trán của JSRD, trung não (MC) và hai mép rhombic (RL) tạo thành hình chữ cái Λ.
CP: đám rối mạch mạc của não thất IV (choroid bar).
Cơ chế hình thành eo mở trong JSRD
Otx2 và Gbx2 là các yếu tố tổ chức ranh giới giữa não giữa và não sau (midbrain–hindbrain boundary), được biểu hiện ở phôi thai học não giữa và não sau. Tiếp đó, Fgf8 hoạt động trong quá trình hình thành eo và biệt hóa tiểu não ở vùng chồng lấn với Gbx2, từ đó hình thành eo và kích hoạt con đường Ras–ERK để biệt hóa tiểu não từ metencephalon¹³.
Sự thay đổi biểu hiện của Fgf8 và Gbx2 gây rối loạn đáng kể các vùng thần kinh ở não giữa và não sau do mô hình gen bất thường. Dù có sự đa dạng về gen nguyên nhân, cả 40 phân nhóm JSRD đều thể hiện dấu hiệu MTS trên siêu âm.
Nếu JSRD bắt đầu từ giai đoạn sớm của thai kỳ với loạn sản eo và hình thành thuỳ nhộng bất thường, vốn phát triển từ eo và bản mái của rhombomere 1, thì trục Gbx2/Fgf8/Ras-ERK có thể đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh JSRD. Fgf8 tham gia vào nhiều chuỗi tín hiệu, bao gồm con đường Ras–ERK, liên quan đến tăng sinh tế bào, biệt hóa và điều hòa chiều dài lông chuyển (cilia)¹⁴. Nghiên cứu trong tương lai có thể làm sáng tỏ mối liên hệ giữa sự phát triển bất thường của eo trong JSRD với các con đường tín hiệu này.
Quá trình hình thành dấu hiệu răng hàm lớn (MTS) trong thai kỳ
Ở các trường hợp JSRD, eo não vẫn mở trong giai đoạn đầu thai kỳ, dẫn đến việc tiểu não tách rời và “trôi nổi” khỏi thân não ngay cả ở giữa thai kỳ, gây thay đổi góc và chiều dài của cuống tiểu não trên (SCP) (xem Hình 4). Khi tiểu não phát triển, hiện tượng kéo dài này có thể làm cho SCP dần chuyển sang tư thế nằm ngang và cuối cùng tạo thành dấu hiệu MTS trên mặt cắt ngang.
Hình 4
Sơ đồ minh họa cho thấy sự khác biệt về vị trí của bán cầu tiểu não và cuống tiểu não trên (SCP) giữa trường hợp bình thường (a) và trường hợp hội chứng Joubert và các rối loạn liên quan – JSRD (b):
(a) Trong trường hợp bình thường, tiểu não nằm sát với thân não, và SCP hướng vào trung tâm của hai bán cầu tiểu não.
(b) Trong trường hợp JSRD, phần trên của bán cầu tiểu não “trôi nổi” và cách xa thân não – nơi tiểu não phát triển. Kết quả là:
Góc của SCP bị thay đổi so với bình thường
SCP bị kéo dài đáng kể
→ Cuống tiểu não trên kéo dài này, khi phát triển dần theo hướng nằm ngang, sẽ hình thành nên gốc của dấu hiệu răng hàm lớn (molar tooth sign).
Kết luận
Siêu âm thần kinh (NSG) ở giai đoạn sớm cho thấy cơ chế và quá trình mà qua đó eo mở (biểu hiện qua dấu Λ) dẫn đến sự hình thành dấu hiệu răng hàm lớn (MTS) về sau. Phát hiện này nhấn mạnh tiềm năng của chẩn đoán JSRD trước sinh trong quý 1 hoặc đầu quý 2, trước khi cuống tiểu não hình thành, vốn là nền tảng cấu trúc của MTS. Tuy nhiên, để khẳng định chẩn đoán, cần phải xác định được biến thể gen liên quan.
Không có nhận xét nào:
Đăng nhận xét