Hội chứng PHACE: nhìn lại và hướng tới
TÓM TẮT
Hội chứng PHACE hiếm gặp ở bệnh nhân có u máu trẻ em (infantile hemangioma – IH), nhưng lại phổ biến ở những bệnh nhân có IH thể đoạn (segmental IH) vùng đầu và mặt. Hội chứng PHACE bao gồm ít nhất một bất thường hệ thống, trong đó có bất thường động mạch, bất thường cấu trúc não, bất thường tim mạch, bất thường mắt, cũng như các bất thường đường giữa hoặc bụng trước.
Cơ chế bệnh sinh của hội chứng PHACE vẫn chưa được hiểu rõ và ảnh hưởng đa dạng lên nhiều hệ thống cơ quan. Propranolol đường uống đã cho thấy hiệu quả tốt ở bệnh nhân mắc hội chứng này. Tuy nhiên, việc quản lý lâu dài gặp nhiều thách thức, bao gồm đau đầu, đột quỵ, suy giảm phát triển thần kinh, ảnh hưởng tâm lý – xã hội, và chất lượng sống kém.
Do đó, bài tổng quan này nhằm tóm tắt dịch tễ học, các yếu tố nguy cơ, cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán, điều trị và biến chứng của hội chứng PHACE. Đồng thời, bài báo cũng thảo luận về các nghiên cứu mới nhất và triển vọng điều trị hội chứng này.
Từ khóa: Hội chứng PHACE, u máu trẻ em, cơ chế bệnh sinh, yếu tố nguy cơ, chẩn đoán, điều trị
GIỚI THIỆU
Hội chứng PHACE là một hội chứng da – thần kinh (neurocutaneous syndrome) liên quan đến nhiều bất thường hệ thống, bao gồm: dị dạng hố sau, u máu, tổn thương động mạch, bất thường tim (hoặc hẹp eo động mạch chủ), và bất thường mắt.
Năm 1996, Frieden và cộng sự [2] lần đầu tiên ghép các chữ cái đầu của từng nhóm tổn thương để tạo ra thuật ngữ “PHACE”, nhằm mô tả bệnh lý này (Hình 1).
Các nghiên cứu sau đó đã cho thấy một số bệnh nhân mắc hội chứng PHACE còn có thêm các bất thường vùng bụng trước hoặc đường giữa, rối loạn nội tiết và bất thường răng [3–5].
Đặc trưng lâm sàng nổi bật nhất của hội chứng này là u máu trẻ em thể đoạn ở vùng đầu và mặt.
Về mặt dịch tễ, tỷ lệ mắc hội chứng PHACE ở bệnh nhân có IH nói chung là thấp, nhưng lại cao ở nhóm có IH thể đoạn vùng đầu và mặt [6]. Năm 2006, Haggstrom và cộng sự [7] đã phân chia giải phẫu vùng đầu – mặt thành 4 vùng để mô tả IH thể đoạn:
- S1: trán – thái dương (frontotemporal)
- S2: hàm trên (maxillary)
- S3: hàm dưới (mandibular)
- S4: trán – mũi (frontonasal)
Đến năm 2021, Endicott và cộng sự [8] đã hiệu chỉnh ranh giới giữa S2 và S3, đồng thời bổ sung thêm một dạng mới hình chữ C ở da đầu (C-shaped pattern of scalp).
Trong những năm gần đây, các nghiên cứu về hội chứng PHACE đã nâng cao hiểu biết về bệnh này, bao gồm dịch tễ, cơ chế bệnh sinh, yếu tố nguy cơ, biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán, điều trị, biến chứng và theo dõi lâu dài.
Mục tiêu chính của bài tổng quan: mô tả hiểu biết hiện tại về hội chứng PHACE và triển vọng điều trị, nhằm giúp các bác sĩ lâm sàng nâng cao nhận thức và cải thiện quản lý bệnh nhân.
Hình 1: Lưu đồ các hệ cơ quan bị ảnh hưởng trong hội chứng PHACE.
Hình 2: Hình ảnh bệnh nhân có hội chứng PHACE.
DỊCH TỄ HỌC
Hội chứng PHACE là một bệnh hiếm, chiếm khoảng 2,3% các trường hợp u máu trẻ em (IH) [9]. Các u máu trong hội chứng PHACE thường biểu hiện dưới dạng mảng đỏ lớn, liên quan đến nhiều vùng giải phẫu khác nhau, thường gặp nhất ở vùng mặt một bên (44%), tiếp theo là bên phải (29%) và hai bên (27%) [10].
Các nghiên cứu báo cáo rằng 20–31% bệnh nhân có IH thể đoạn vùng đầu – mặt mắc hội chứng PHACE, trong đó tỷ lệ nữ cao hơn nhiều so với nam (tới 1:9) [6, 9, 11].
Những năm gần đây, tỷ lệ phát hiện hội chứng PHACE tăng lên nhờ tiêu chuẩn chẩn đoán được cập nhật và sự hiểu biết tốt hơn của giới y khoa. Cotton và cộng sự [12] báo cáo rằng 44,5% (108/238) trường hợp IH thể đoạn vùng đầu – mặt có kèm PHACE; trong khi Forde và cộng sự [13] ghi nhận tỷ lệ này là 58% (29/50).
Tỷ lệ mắc hội chứng PHACE cao ở châu Âu và Bắc Mỹ, trong đó đa số bệnh nhân là người da trắng hoặc không phải gốc Latin, và hầu hết sinh đủ tháng với cân nặng bình thường [11, 12, 14]. Ngược lại, hiện có rất ít dữ liệu về tỷ lệ thực sự ở châu Á và châu Phi.
Một số nghiên cứu chỉ ra rằng IH thường gặp hơn ở người da trắng so với người châu Á hoặc người da đen [15–17]. Do vậy, có thể tỷ lệ mắc PHACE ở châu Á và châu Phi thấp hơn so với báo cáo từ châu Âu và Bắc Mỹ.
YẾU TỐ NGUY CƠ
Các yếu tố nguy cơ của IH có thể liên quan đến di truyền, mẹ, hoặc thai nhi, nhưng các yếu tố nguy cơ đặc hiệu cho hội chứng PHACE thì chưa rõ ràng [18, 19].
Một số nghiên cứu báo cáo rằng không có sự khác biệt đáng kể về các yếu tố nguy cơ từ phía mẹ giữa nhóm có PHACE và nhóm không có PHACE [9, 11, 20]. Tuy nhiên, Wan và cộng sự [14] cho rằng tiền sản giật và nhau tiền đạo có thể là các yếu tố nguy cơ tiềm tàng, mặc dù mối liên hệ trực tiếp vẫn chưa được làm sáng tỏ.
Ngoài ra, diện tích IH thể đoạn ở vùng đầu – mặt càng lớn, nguy cơ mắc PHACE càng cao. Sự liên quan của S1, S4, hoặc ≥ 2 vùng có mối liên quan chặt chẽ với sự xuất hiện của PHACE [9, 11, 21].
Một nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm gần đây cho thấy:
- IH có diện tích bề mặt ≥ 25 cm² và liên quan đến ≥ 3 vùng là yếu tố nguy cơ cao cho PHACE.
- Liên quan đến vùng cổ, tuyến mang tai hoặc vùng S2 là yếu tố nguy cơ thấp.
- Chủng tộc và sắc tộc cũng có thể liên quan [12].
Những phát hiện này có ý nghĩa quan trọng đối với phụ huynh và bác sĩ trong việc đánh giá toàn diện nguy cơ PHACE. Tuy nhiên, các yếu tố nguy cơ vẫn chưa được hiểu rõ đầy đủ. Cần thêm nhiều nghiên cứu tiền cứu, đa trung tâm, quy mô lớn để khẳng định.
CƠ CHẾ BỆNH SINH
Nhìn chung, nguyên nhân của hội chứng PHACE chưa rõ ràng, có thể liên quan đến sự phối hợp đa yếu tố giữa gen và quá trình phát triển phôi thai (Hình 3).
Vai trò của thiếu oxy
Thiếu oxy được xem là một trong những nguyên nhân chính gây u máu trẻ em (IH) [22, 23]. Một số học giả cho rằng hội chứng PHACE có thể liên quan đến thiếu oxy khu trú thứ phát sau phát triển mạch máu bất thường [24, 25].
Bất thường nhiễm sắc thể X
Một số nghiên cứu đã giả thuyết hội chứng PHACE liên quan đến bất hoạt nhiễm sắc thể X hoặc đột biến gen trên nhiễm sắc thể X [26, 27]. Tuy nhiên, nghiên cứu của Sullivan và cộng sự [28] không ủng hộ giả thuyết này.
Hình 3: Các cơ chế bệnh sinh có thể của hội chứng PHACE.
Rối loạn phát triển phôi thai
Các bất thường liên quan đến PHACE có thể hình thành do khiếm khuyết phát triển phôi thai trong giai đoạn 6–8 tuần thai kỳ [10, 29, 30]. Một số nghiên cứu cho rằng đột biến khảm soma ở các tế bào có nguồn gốc mào thần kinh có thể gây biến đổi mạch máu [7, 31]. Các tế bào này di chuyển dọc theo những đoạn hình thành (metamerism) dưới sự kiểm soát của gen HOX [32]. Do đó, những bất thường cùng bên ở nhiều đoạn có thể được giải thích bởi một đột biến chung [33].
Gen BCOR đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển phôi và hệ tuần hoàn. Gen này có thể là yếu tố điều hòa chính của quá trình phát triển và sinh ung, đặc biệt trong IH, và có thể liên quan đến PHACE [34]. Một nghiên cứu giải trình tự toàn bộ hệ gen (WGS) ở bệnh nhân PHACE và bố mẹ của họ đã phát hiện các đột biến hiếm ở gen tín hiệu của tế bào mô đệm [35]. Tuy nhiên, do tần suất alen đột biến ở thể khảm rất thấp, đến nay chưa xác định được gen gây bệnh đặc hiệu cho PHACE [3]. Các phân tích bằng công nghệ giải trình tự thế hệ mới (NGS) trong tương lai có thể làm rõ hơn.
Vai trò của biến thể số bản sao (Copy Number Variants – CNV)
CNV có thể đóng vai trò quan trọng trong PHACE. Năm 2013, Siegel và cộng sự [36] dùng chip Affymetrix SNP 6.0 khảo sát CNV ở 98 bệnh nhân PHACE, phát hiện 10 vùng CNV hiếm:
- 1q32.1, 1q43, 3q26–3q26.33, 3p11.1, 7q33, 10q24.32, 12q24.13, 17q11.2, 18p11.31, và Xq28.
Những biến đổi này gồm cả tăng và mất bản sao, nhưng chỉ xuất hiện ở từng cá thể riêng lẻ, không lặp lại ở nhiều người.
Ví dụ:
- CNV tại 3p11.1 ở bệnh nhân có khe ức và đường rạch trên rốn.
- CNV tại 18p11.31 ở bệnh nhân có dị dạng hố sau và bất thường động mạch.
Một số vùng CNV bao gồm các gen liên quan đến HIF-1α, VEGF và mTOR (như VTN, PPFIA4, EPHA3, EMILIN2), gợi ý vai trò trong cơ chế bệnh sinh của PHACE [36].
Các giả thuyết khác
Một số cơ chế tiềm năng khác đã được nêu ra:
- Rối loạn phát triển góc tiền phòng (angle dysgenesis) [37].
- Nhân bản bất thường của tế bào nội mô mạch máu trung mô [38].
- Sự cấy ghép tế bào gốc trung mô từ gai rau vào tế bào mào thần kinh giai đoạn phôi sớm [39].
- Biến thể dị hợp kép TMEM260 [39].
- Biến thể RNF213 [40].
Trong tương lai, các nghiên cứu quy mô lớn hơn sẽ giúp làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinh của PHACE.
BIỂU HIỆN LÂM SÀNG CỦA HỘI CHỨNG PHACE
Bất thường động mạch (Arterial anomalies)
Bất thường động mạch là tổn thương phổ biến nhất (sau tổn thương da) trong hội chứng PHACE, xảy ra ở 63,6–91,3% trường hợp [6, 9, 21, 41, 42]. Bệnh nhân có IH liên quan đến đoạn S1 vùng mặt có nguy cơ cao bất thường động mạch não [11, 21].
Các mạch máu thường bị ảnh hưởng là các động mạch lớn và trung bình ở cổ và não, bao gồm động mạch cảnh trong, động mạch não trước, động mạch đốt sống, động mạch não giữa và động mạch thông sau. Các hình thái có thể gặp: loạn sản động mạch, hẹp hoặc tắc, vắng mặt hoặc thiểu sản, xoắn vặn, hay phình mạch não [43–45].
Thường thì bất thường động mạch não xuất hiện cùng bên với IH vùng mặt. Biến thể đa giác Willis gặp ở khoảng 18,1% bệnh nhân [21]. Một nghiên cứu đa trung tâm dài hạn cho thấy: trong số 68 bệnh nhân PHACE có dữ liệu hình ảnh, 29,4% có tiến triển bệnh mạch, và 8,8% phát triển moyamoya hoặc hẹp/tắc động mạch tiến triển [41].
Những bất thường này làm tăng nguy cơ bệnh mạch tiến triển và đột quỵ thiếu máu não. Do đó, cần chụp cộng hưởng từ mạch máu (MRA) ngay trong tháng đầu sau sinh để đánh giá ban đầu, và theo dõi định kỳ 2–3 năm hoặc lâu hơn [45–47]. Các bệnh nhân được phân nhóm nguy cơ thấp – trung bình – cao dựa trên MRA [44, 48, 49]. Việc quản lý cần phối hợp đa chuyên khoa: thần kinh, chẩn đoán hình ảnh thần kinh, mạch máu và đột quỵ.
Bất thường cấu trúc não (Structural brain anomalies)
Bất thường cấu trúc não thường gặp trong PHACE, với tỷ lệ được báo cáo 36,4–81% [12, 21, 41, 44]. Các loại thường gặp: bất thường hố sau, phức hợp Dandy–Walker, thiểu sản não giữa hoặc não sau, bất thường đường giữa và loạn sản vỏ não.
Trong đó, bất thường hố sau và thiểu sản não giữa hoặc não sau là thường gặp nhất, tiếp theo là phức hợp Dandy–Walker, bất thường đường giữa và loạn sản vỏ [12, 41, 45]. Phức hợp Dandy–Walker đặc trưng bởi hố sau giãn lớn, lều tiểu não nâng cao và giãn dạng nang não thất IV. Một số nghiên cứu lại cho rằng thiểu sản tiểu não một bên đặc trưng hơn [50, 51].
IH vùng mặt và bất thường cấu trúc não thường nằm cùng bên, đặc biệt khi liên quan đến đoạn S1 [11, 21, 27]. Bất thường não cấu trúc và bệnh mạch não thường cùng tồn tại, nhưng bệnh não không mạch máu lại rất hiếm gặp (chỉ có 5 ca được báo cáo) [33, 52, 53].
Khảo sát tiền sản bằng siêu âm và MRI có thể phát hiện PHACE, nhưng giá trị tiên đoán còn hạn chế [54–56]. Khả năng chẩn đoán trước sinh phụ thuộc vào mức độ liên quan đa cơ quan và liệu có bất thường đặc hiệu trên hình ảnh thai kỳ hay không.
Bất thường tim mạch (Cardiovascular anomalies)
Bất thường tim mạch là một tiêu chuẩn chẩn đoán quan trọng, gặp ở khoảng 27–67% bệnh nhân [11, 21, 42, 48, 57].
Các bất thường thường gặp:
- Bất thường động mạch dưới đòn (có hoặc không kèm vòng mạch máu)
- Hẹp eo động mạch chủ (coarctation of the aorta – CoA)
- Bất thường quai động mạch chủ
- Thông liên thất (VSD)
Ít gặp hơn: phình mạch tim, bất thường hệ tĩnh mạch [41, 48, 58–60]. Thông lỗ bầu dục (PFO) và còn ống động mạch (PDA) khá phổ biến [35, 59]. Một số bệnh nhân có hẹp động mạch phổi, thông liên nhĩ, tim lạc chỗ (ectopia cordis), hoặc tim Holmes [61, 62].
IH liên quan đến đoạn S1 và S3 có nguy cơ cao bất thường tim mạch; đặc biệt, đoạn S3 liên quan nhiều đến dị tật tim [11, 63–65]. Một nghiên cứu tiến cứu cho thấy 61% bệnh nhân PHACE có đồng thời bất thường tim mạch và thần kinh trung ương [11].
Trong nghiên cứu đa trung tâm châu Âu của Disse và cộng sự [66], bất thường tim mạch chiếm 50%, chủ yếu là CoA, hầu hết cần can thiệp hoặc phẫu thuật. CoA trong PHACE có hình thái và mô bệnh học khác với CoA do nguyên nhân khác [59].
Vì vậy, khi nghi ngờ PHACE, ngoài MRI/MRA não, cần siêu âm tim để phát hiện kịp thời bất thường hệ tim mạch.
Bất thường mắt (Eye anomalies)
Tỷ lệ thật sự chưa rõ, nhưng được báo cáo ở 6–26% bệnh nhân [6, 41, 57]. Bệnh nhân liên quan đến đoạn S1 và S4 có nguy cơ cao [9, 35, 50].
Bất thường mắt được chia làm hai nhóm:
- Có IH quanh hốc mắt
- Không có IH quanh hốc mắt
Trong nghiên cứu 30 bệnh nhân theo dõi 15 năm, Samuelov và cộng sự [67] cho thấy đa số biến chứng mắt thứ phát do vị trí IH quanh hốc mắt, chứ không trực tiếp do PHACE. Một nghiên cứu khác cho thấy 67% bệnh nhân có IH quanh hốc mắt, trong đó 5 bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán bất thường mắt: bất thường thần kinh thị, mạch võng mạc, thủy tinh thể [57].
Bệnh nhân không có IH quanh mắt cũng có thể có bất thường mắt [68], và thường kèm theo bất thường mạch não. Vì vậy, nên tầm soát nhãn khoa ở tất cả bệnh nhân có IH thể đoạn vùng đầu – mặt.
Các triệu chứng khác: nhược thị, sụp mi, giảm thị lực, tăng nhãn áp, hạn chế vận nhãn. Trong một nghiên cứu, 43% bệnh nhân có IH quanh mắt biểu hiện sụp mi hoặc tật khúc xạ, một trường hợp có hội chứng Horner [50]. Propranolol sớm có thể làm giảm biến chứng mắt do IH quanh hốc mắt.
Bất thường đường giữa/bụng trước (Ventral or midline anomalies)
Tỷ lệ 6,7–26% [41, 57]. Bao gồm:
- Dị tật xương ức: khuyết, khe, lõm, lỗ
- Đường rạch trên rốn (supraumbilical raphe)
- Tuyến giáp lạc chỗ, suy tuyến yên, sùi đường giữa
Bệnh nhân có IH đoạn S3 dễ có bất thường này [9, 27].
Hiện tượng “da vùng giữa bị nhạt màu (midline blanching)” cũng được coi là dấu hiệu cảnh báo PHACE [70]. Dải bất thường có thể dao động từ nhạt màu → đường rạch trên rốn → khe ức → khuyết xương ức [67, 71].
Điều trị: phẫu thuật một thì có thể hiệu quả; thời điểm tối ưu từ sơ sinh đến <3 tháng tuổi để tăng khả năng đóng trực tiếp mà không cần vật liệu nhân tạo [72, 73].
Bất thường nội tiết (Endocrine abnormalities)
Các rối loạn nội tiết có thể gồm: suy giáp, suy tuyến yên, thiếu hormone tăng trưởng, thiểu sản tuyến giáp, suy sinh dục, suy thượng thận trung ương [5, 35, 44, 74, 75].
Braun và cộng sự [41] ghi nhận 18,3% (19/104) bệnh nhân có bất thường nội tiết. Trong một phân tích khác:
- 55% rối loạn vùng hạ đồi – tuyến yên
- 50% suy giáp do thiểu sản tuyến giáp [76]
Trên MRI, 18% bệnh nhân có bất thường tuyến yên [50]. Suy tuyến yên là tiêu chuẩn chẩn đoán phụ, nhưng rất hiếm (chỉ 5 ca được báo cáo) [77–81].
Các bất thường này dễ bị bỏ sót, đặc biệt ở sơ sinh. Khi có chậm phát triển, chậm dậy thì, chậm trí tuệ, cần nghĩ đến rối loạn nội tiết.
Vấn đề răng (Dental issues)
Một số bệnh nhân có: thiểu sản men răng, bất thường chân răng, sâu răng, đau răng, mất răng, chậm mọc răng [42, 82, 83].
Braun và cộng sự [41] ghi nhận 29,8% có thiểu sản men, 15,4% có bất thường chân răng. IH trong miệng có thể liên quan đến thiểu sản men và bất thường chân răng [84].
Trẻ cần được khám nha khoa sớm (<1 tuổi), chụp X-quang để phát hiện sớm bất thường [82, 85].
U máu ngoài da (Extracutaneous IHs)
Không hiếm trong PHACE, có thể ở đường thở, gan, ống tiêu hóa, trung thất, phổi, não, tủy sống, ống tai trong (IAC) [35, 86, 87].
- U máu đường thở phổ biến nhất, tiềm ẩn nguy cơ tử vong do tắc nghẽn hô hấp.
- Xuất hiện muộn, thường 6 tháng sau sinh. Triệu chứng: khàn tiếng, thở rít, ho, khó thở [90].
- Nguy cơ cao khi IH ở đoạn S3 (vùng “râu quai nón”) [72, 91, 92].
- Tỷ lệ u máu đường thở 40–52%, đa số là nữ, da trắng [90, 91].
Điều trị: propranolol đường uống hiệu quả 96% [96], nhưng có thể tái phát khi ngưng thuốc [97]. Phẫu thuật ít được dùng từ khi có propranolol.
Khám soi thanh quản hoặc nội soi phế quản nên được chỉ định ở bệnh nhân có triệu chứng hô hấp hoặc IH rộng vùng râu quai nón [5, 90]. Tuy nhiên, không có khuyến cáo bắt buộc nội soi cho tất cả bệnh nhân PHACE không triệu chứng [99].
BIẾN CHỨNG LIÊN QUAN ĐẾN HỘI CHỨNG PHACE
Đau đầu (Headache)
Đau đầu là một trong những biến chứng phổ biến nhất của hội chứng PHACE, thường khởi phát từ thời thơ ấu. Các nghiên cứu báo cáo rằng 32–89% bệnh nhân mắc PHACE có đau đầu, gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng cuộc sống [42, 45].
Phần lớn đau đầu mang tính chất migraine, kèm theo sợ ánh sáng, sợ tiếng động, buồn nôn, nôn. Một nghiên cứu năm 2016 cho thấy 62,7% bệnh nhân có triệu chứng đau đầu, phổ biến hơn ở nữ, tuổi khởi phát trung bình 48,8 tháng [100]. Nghiên cứu năm 2024 của Braun và cộng sự [41] báo cáo 72,1% bệnh nhân có đau đầu, gần một nửa bị đau đầu nặng cần điều trị thần kinh.
Ngoài ra, 38,7% bệnh nhân đau đầu kéo dài trên 4 giờ; trong khi Yu và cộng sự [100] và Stefanko và cộng sự [42] báo cáo tỷ lệ này lần lượt là 39,6% và 63%.
Diện tích IH càng lớn, nguy cơ đau đầu càng cao. Nguyên nhân có thể liên quan đến bất thường mạch máu tiềm ẩn. Các yếu tố nguy cơ bao gồm: bất thường động mạch, tim mạch (PFO), bất thường cấu trúc não (biến thể vòng Willis) [6, 59, 100].
Đột quỵ (Stroke)
Bệnh nhân PHACE có nguy cơ cao mắc bệnh động mạch tiến triển và đột quỵ thiếu máu não (AIS), đặc biệt khi có bất thường mạch lớn ở não và cổ [101].
Siegel và cộng sự [49] ghi nhận 15/22 bệnh nhân PHACE bị AIS, tuổi khởi phát từ 3 tháng đến 5 năm. Các yếu tố nguy cơ gồm: thiểu sản/tắc động mạch não, hẹp eo động mạch chủ, xoắn vặn nặng, bất thường đa mạch máu, biến thể vòng Willis [30, 49, 102].
Khoảng 30% bệnh nhân PHACE phát triển bệnh động mạch tiến triển, một số tiến triển thành moyamoya và cần phẫu thuật [64, 103].
Moyamoya là bệnh mạn tính với hẹp và tắc dần động mạch cảnh và não, nguyên nhân chưa rõ, có thể liên quan di truyền và viêm miễn dịch [104]. Biến thể RNF213 được cho là liên quan đến moyamoya trong PHACE [3, 40, 105], nhưng nghiên cứu khác không tìm thấy mối liên quan này [106].
Một số bệnh nhân PHACE có bệnh mạch tiến triển nhưng không xảy ra AIS, có thể nhờ tuần hoàn bàng hệ tốt [45, 58, 65, 66].
Điều trị dự phòng: Aspirin (3–5 mg/kg/ngày) được khuyến cáo để phòng đột quỵ nguyên phát ở nhóm nguy cơ cao [44]. Với bệnh nhân nguy cơ rất cao, có thể cần chụp mạch 6 nhánh và đánh giá huyết động để cân nhắc phẫu thuật tái tưới máu não [107, 108].
Mất thính lực (Hearing loss)
Mất thính lực gặp ở 17,3–42% bệnh nhân PHACE, có thể kéo dài đến tuổi trưởng thành [41, 42, 109].
Các loại: điếc tiếp nhận, điếc dẫn truyền, hoặc hỗn hợp, trong đó điếc tiếp nhận phổ biến nhất [109].
Hầu hết bệnh nhân mất thính lực có:
- IH ở ống tai trong (IAC hemangioma) hoặc bất thường não trên hình ảnh
- Hoặc viêm tai giữa tái phát nhiều lần [66, 109]
Mất thính lực thường cùng bên với IH ngoài da, và diện tích IH càng rộng thì nguy cơ càng cao [110].
Thông thường, propranolol không cải thiện mất thính lực [109], tuy nhiên có báo cáo phục hồi điếc tiếp nhận sau propranolol [111].
Do đó, bệnh nhân PHACE có IH vùng tai hoặc bất thường hình ảnh liên quan thính giác nên được đánh giá thính lực định kỳ, ngay cả khi sàng lọc sơ sinh bình thường [112].
Suy giảm phát triển thần kinh (Neurodevelopmental impairment)
Một số bệnh nhân sau 1 tuổi biểu hiện chậm phát triển thần kinh với nhiều mức độ: khó nói, rối loạn thăng bằng, khó nuốt, khó nghe, khó học, giảm vận động, kém tập trung, yếu cơ, giảm trương lực [42, 113].
Liên quan nhiều đến đoạn S1 và bất thường cấu trúc não [65].
Tangtiphaiboontana và cộng sự [114] khảo sát 29 bệnh nhân >1 tuổi, ghi nhận 69% có suy giảm phát triển thần kinh, trong đó thường gặp nhất là khó nói và chậm vận động thô.
Nghiên cứu khác trên 25 bệnh nhân cho thấy khả năng nhận thức nhìn chung tương đương trẻ bình thường, trừ điểm số ngôn ngữ thấp hơn [115].
Khoảng 50% bệnh nhân gặp khó khăn trong ăn uống [66]. Ở nhóm >10 tuổi, tỷ lệ rối loạn phát triển thần kinh vẫn cao: khó nói 34,6%, rối loạn thăng bằng 26,9%, giảm tập trung 18,3%, khó nuốt 10,6%, rối loạn đọc 9,6%, rối loạn tic 5,8% [41].
Những rối loạn này ảnh hưởng nặng nề đến chất lượng sống. Do đó, tất cả bệnh nhân PHACE cần theo dõi thần kinh và đánh giá định kỳ để phát hiện và can thiệp sớm.
Ảnh hưởng tâm lý – xã hội (Psychosocial impact)
Nhiều nghiên cứu đã đánh giá tác động tâm lý và chất lượng sống ở bệnh nhân IH [116–120], nhưng dữ liệu về PHACE còn hạn chế.
Một nghiên cứu trên 104 bệnh nhân PHACE:
- 20,2% bị trầm cảm
- 29,8% lo âu
- 32,7% có căng thẳng tâm lý nhưng không điều trị
- 45,1% có khó khăn trong học tập [41]
Ở nhóm người lớn mắc PHACE, 28% từng bị trầm cảm/lo âu, và 44% có khó khăn học tập [42].
Dù đa số hài lòng với ngoại hình sau điều trị, điểm số giao tiếp xã hội và chất lượng sống vẫn thấp hơn dân số chung.
Ngoài ra, 18,3% bệnh nhân có vấn đề IH (loét, phẫu thuật), ảnh hưởng nghiêm trọng đến tự tin [41].
Cha mẹ và bác sĩ cần quan tâm nhiều hơn đến khía cạnh tâm lý – xã hội, và can thiệp y tế kịp thời khi bệnh nhân có biểu hiện trầm cảm/lo âu, để giảm gánh nặng cho gia đình.
CHẨN ĐOÁN (DIAGNOSIS)
Các tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng PHACE lần đầu tiên được xây dựng năm 2009 bởi nhóm chuyên gia đa chuyên khoa [6], và sau đó được cập nhật bởi đồng thuận chuyên gia năm 2016 [44].
Tiêu chuẩn chẩn đoán chính và phụ
Các tiêu chuẩn chính (major criteria) và tiêu chuẩn phụ (minor criteria) của PHACE được trình bày trong Bảng 1.
Một bệnh nhân được chẩn đoán PHACE syndrome khi:
- U máu trẻ em (IH) vùng đầu và mặt, bao gồm cả da đầu, có đường kính > 5 cm kèm ít nhất 1 tiêu chuẩn chính hoặc 2 tiêu chuẩn phụ,
HOẶC - IH vùng cổ, ngực trên, hoặc chi trên gần thân mình kèm ít nhất 2 tiêu chuẩn chính.
Bệnh nhân được chẩn đoán “có khả năng PHACE” (possible PHACE) khi:
- IH vùng đầu – mặt > 5 cm kèm ít nhất 1 tiêu chuẩn phụ,
HOẶC - IH vùng cổ, ngực trên, hoặc chi trên gần thân mình kèm 1 tiêu chuẩn chính hoặc 2 tiêu chuẩn phụ,
HOẶC - Không có IH nhưng có ≥ 2 tiêu chuẩn chính.
Các bất thường ngoài tiêu chuẩn
Ngoài các tiêu chuẩn trên, hội chứng PHACE còn có thể kèm các bất thường khác, không nằm trong tiêu chuẩn chẩn đoán chính thức (Bảng 2).
Phương tiện chẩn đoán hình ảnh và thăm dò
Chẩn đoán dựa trên biểu hiện lâm sàng kết hợp với hình ảnh học:
- MRA/MRI não và mạch não – cổ: đánh giá bất thường mạch máu và cấu trúc não.
- Siêu âm tim/Echocardiography: phát hiện dị tật tim mạch.
- Khám mắt chuyên khoa: sàng lọc bất thường mắt.
Các phương tiện này giúp xác định phạm vi tổn thương, phân tầng nguy cơ và định hướng điều trị.
ĐIỀU TRỊ (TREATMENT)
Hiện nay, chưa có phác đồ điều trị chuẩn cho hội chứng PHACE. Quản lý bệnh nhân cần tiếp cận đa chuyên khoa, bao gồm: da liễu, tim mạch, thần kinh, mắt, tai mũi họng, nha khoa, nội tiết, tâm lý, và can thiệp mạch. Phương pháp điều trị tùy thuộc vào biểu hiện lâm sàng, vị trí và mức độ nặng của bất thường.
Thuốc chẹn beta (Beta-blockers)
Propranolol
Propranolol đường uống hiện là liệu pháp hàng đầu cho u máu trẻ em (IH), bao gồm cả trong hội chứng PHACE. Thuốc được FDA phê duyệt năm 2014 để điều trị IH cần can thiệp.
- Hiệu quả: Nhiều nghiên cứu cho thấy propranolol hiệu quả trong điều trị IH ở bệnh nhân PHACE, giúp cải thiện thẩm mỹ và hạn chế biến chứng [41, 42, 59, 66, 72, 84, 121].
- Đường dùng và liều: Thường khởi đầu với liều thấp (0,5–1 mg/kg/ngày), tăng dần đến 2–3 mg/kg/ngày, chia nhiều lần.
- Đáp ứng: Cải thiện rõ rệt IH, giảm nguy cơ biến chứng mắt và đường thở [67, 91].
Nguy cơ và lưu ý
Ở bệnh nhân PHACE có bất thường động mạch não hoặc tim mạch (đặc biệt hẹp eo động mạch chủ và hẹp động mạch não nặng), propranolol có thể làm giảm cung lượng tim và tưới máu não, làm tăng nguy cơ đột quỵ thiếu máu não [44, 122].
Vì vậy:
- Trước khi bắt đầu propranolol, cần chụp MRI/MRA não và cổ, siêu âm tim.
- Nên khởi trị tại bệnh viện, theo dõi sát huyết áp, mạch, đường huyết.
- Các trường hợp nguy cơ cao nên được quản lý tại trung tâm có kinh nghiệm.
Các liệu pháp khác
Corticosteroid (prednisolone)
Trước khi có propranolol, corticosteroid đường uống là liệu pháp chính cho IH. Tuy nhiên, hiện nay chỉ dùng khi không dung nạp hoặc chống chỉ định propranolol. Hiệu quả thấp hơn và tác dụng phụ nhiều hơn (ức chế tăng trưởng, suy giảm miễn dịch, loãng xương).
Sirolimus (ức chế mTOR)
Một số báo cáo ca bệnh ghi nhận sirolimus có hiệu quả ở bệnh nhân IH kháng trị, kể cả trong PHACE, nhờ cơ chế ức chế tăng sinh tế bào nội mô. Tuy nhiên, dữ liệu còn hạn chế và thuốc có nhiều tác dụng phụ (ức chế miễn dịch, loét niêm mạc, rối loạn lipid máu).
Vincristine
Được dùng trong một số trường hợp IH nặng, kháng trị. Hiệu quả nhất định nhưng độc tính cao (độc thần kinh ngoại biên, ức chế tủy xương).
Laser (pulsed-dye laser)
Có thể sử dụng hỗ trợ trong điều trị IH bề mặt, loét, hoặc di chứng sau thoái triển. Không phải là lựa chọn chính cho IH thể đoạn trong PHACE.
Itraconazole
Một số nghiên cứu nhỏ gợi ý itraconazole có thể ức chế sự tăng trưởng của IH, nhưng chưa đủ bằng chứng để khuyến cáo trong PHACE.
Quản lý toàn diện và theo dõi lâu dài
Điều trị hội chứng PHACE không chỉ dừng ở IH mà còn cần:
- Theo dõi định kỳ thần kinh: phòng ngừa và phát hiện sớm bệnh mạch tiến triển, đau đầu, đột quỵ.
- Đánh giá tim mạch: siêu âm tim lặp lại, can thiệp/phẫu thuật nếu có hẹp eo động mạch chủ hoặc bất thường mạch lớn.
- Khám mắt định kỳ: tầm soát biến chứng mắt, nhược thị, giảm thị lực.
- Đánh giá nội tiết: sàng lọc rối loạn tuyến yên, tuyến giáp.
- Nha khoa: phát hiện sớm thiểu sản men, bất thường răng.
- Tâm lý – xã hội: tư vấn và can thiệp để giảm nguy cơ trầm cảm, lo âu, khó khăn học tập.
Nhìn chung, bệnh nhân PHACE cần được theo dõi suốt đời, vì nhiều biến chứng có thể xuất hiện muộn (đau đầu mạn tính, đột quỵ, mất thính lực, rối loạn phát triển thần kinh).
KẾT LUẬN VÀ HƯỚNG TỚI (CONCLUSIONS AND FUTURE DIRECTIONS)
Hội chứng PHACE là một rối loạn hiếm gặp, đặc trưng bởi u máu trẻ em thể đoạn vùng đầu – mặt kèm theo ít nhất một bất thường hệ thống. Trong vài thập kỷ qua, hiểu biết của chúng ta về bệnh này đã được cải thiện đáng kể nhờ vào các nghiên cứu dịch tễ, mô tả lâm sàng, và đặc biệt là nhờ những tiến bộ trong chẩn đoán hình ảnh và di truyền học.
Mặc dù vậy, cơ chế bệnh sinh của PHACE vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn. Các giả thuyết hiện nay xoay quanh vai trò của:
- Thiếu oxy mô khu trú trong giai đoạn phôi thai sớm
- Rối loạn phát triển từ tế bào nguồn mào thần kinh
- Đột biến soma thể khảm hoặc biến thể số bản sao (CNV)
- Các tín hiệu phân tử liên quan đến HIF-1α, VEGF, mTOR
Việc phát hiện gen hoặc biến thể di truyền đặc hiệu cho PHACE vẫn là một thách thức lớn. Các nghiên cứu giải trình tự thế hệ mới (NGS), giải trình tự toàn bộ hệ gen (WGS), cùng với nghiên cứu khảm soma quy mô lớn, có thể giúp xác định rõ hơn yếu tố di truyền và cơ chế phân tử.
Về mặt lâm sàng, hội chứng PHACE đòi hỏi tiếp cận đa chuyên khoa trong suốt cuộc đời bệnh nhân. Propranolol đã trở thành tiêu chuẩn vàng trong điều trị u máu, nhưng việc quản lý bệnh nhân có bất thường mạch não hoặc tim vẫn cần thận trọng và cá thể hóa.
Các biến chứng lâu dài như đau đầu mạn tính, bệnh mạch tiến triển, đột quỵ, mất thính lực, suy giảm phát triển thần kinh và ảnh hưởng tâm lý – xã hội nhấn mạnh sự cần thiết của theo dõi suốt đời.
Trong tương lai, các nghiên cứu nên tập trung vào:
- Dịch tễ học toàn cầu – đặc biệt tại châu Á và châu Phi, nơi dữ liệu còn hạn chế.
- Cơ chế bệnh sinh – làm rõ gen, tín hiệu phân tử, và tương tác môi trường.
- Thử nghiệm lâm sàng – đánh giá các thuốc mới ngoài propranolol (ví dụ sirolimus) trong PHACE.
- Chất lượng sống – các nghiên cứu theo dõi lâu dài để đánh giá tác động tâm lý, xã hội, giáo dục.
Một hệ thống quản lý chuẩn hóa, kết hợp giữa chẩn đoán sớm – điều trị kịp thời – theo dõi toàn diện sẽ giúp cải thiện tiên lượng và chất lượng sống cho bệnh nhân mắc hội chứng PHACE.
Tham khảo:
Zhang, K., Xiang, S., Zhou, J. et al. PHACE syndrome: looking backward and forward.Orphanet J Rare Dis 20, 345 (2025). https://doi.org/10.1186/s13023-025-03899-7
Không có nhận xét nào:
Đăng nhận xét